[1. Dienst Kinderhematologie en -oncologie, Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel. 2. Kindercardiologie, Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel]

Inleiding

De behandeling van kanker bij kinderen is een voorbeeld van de mogelijkheden van de moderne geneeskunde: de behandeling geneest aandoeningen die vroeger niet te genezen waren. De 5-jaarsoverleving bedraagt nu meer dan 80% en het aantal patiënten dat kanker overleeft, neemt toe. Daarom moeten er meer en meer aandacht besteed worden aan de bijwerkingen van kankerbehandelingen (1, 2). Cardiotoxiciteit is één van de meest ernstige chronische complicaties na een kankerbehandeling en wordt vooral veroorzaakt door gebruik van antracyclines en mediastinale bestraling. Opsporing en behandeling van die cardiotoxiciteit zijn nieuwe uitdagingen voor kinderhematologen en -oncologen. Er is nog geen consensus over de optimale cardiale follow-up bij deze patiëntengroep.

Cardiovasculaire monitoring

In dit hoofdstuk worden de cardiale bewaking op lange termijn en nieuwe technieken voor een vroege opsporing van late cardiotoxiciteit besproken.

Monitoring tijdens de behandeling

Voor meerdere behandelingsschema’s bestaan er richtlijnen voor cardiale follow-up, hoewel er meestal geen internationale consensus bestaat. Toch raadt de American Heart Association (AHA) aan om voor de behandeling een transthoracale echocardiografie uit te voeren bij alle kinderen die een potentieel cardiotoxische chemotherapie zullen krijgen (3).

Monitoring na de behandeling en follow-up op lange termijn

Gezien het hoge risico op hart- en vaataandoeningen zouden patiënten die kanker tijdens de kinderjaren hebben overleefd, levenslang cardiologisch moeten worden gevolgd. Met een oncologische voorgeschiedenis moet vooral rekening worden gehouden tijdens een zwangerschap, bij een zware fysieke inspanning, ernstige systemische infecties of een zware heelkundige ingreep. Echocardiografische evaluaties van de systolische linkerventrikelfunctie zijn reproduceerbaar. Een echocardiografie blijft dan ook het meest gebruikte screeningonderzoek.

Elektrocardiografie

Een elektrocardiografie (ecg) is nuttig om ritmestoornissen als gevolg van een oncologische behandeling op te sporen. Bij het begin en op het einde van de behandeling wordt klassiek een 12 afleidingen-ecg afgenomen, maar er bestaan geen richtlijnen voor de juiste timing van de follow-up op lange termijn.

Echocardiografie en weefseldoppler

De AHA raadt aan om bij alle kinderen die met een potentieel cardiotoxische chemotherapie zullen behandeld worden, een transthoracale echocardiografie uit te voeren voor de behandeling, met extra evaluaties naargelang van de klinische indicaties (3). Bij de follow-up worden meestal de verkortingsfractie (FS) en de linkerventrikelejectiefractie gemeten als standaardparameters van de systolische linkerventrikelfunctie.

Weefseldoppler is een niet-invasieve echocardiografische techniek, waarmee de kwaliteit van de contracties en de relaxatie van het myocard kunnen worden onderzocht. Het nut van weefseldoppler in de klinische context wordt nog onderzocht (4). Volgens recente studies bij volwassenen zou een weefseldoppler in combinatie met een echocardiografie gevoeliger zijn om subklinische afwijkingen van de diastolische functie op te sporen (5-7).

Isotopenventriculografie en myocardscintigrafie

Met een isotopenventriculografie of Multi Gated Acquisition Scan (MUGA-scan) kan een subklinische achteruitgang van de hartfunctie worden opgespoord. Het onderzoek is reproduceerbaar, ook bij patiënten met een matig akoestisch venster (2). In een recente studie werd aangetoond dat een MUGA-scan gevoeliger is dan een echocardiografie bij het opsporen van linkerventrikeldisfunctie als gevolg van antracyclines (8). Het is echter nog niet bewezen dat een MUGA-scan geïndiceerd is bij de follow-up op lange termijn, vooral gezien het nut van nucleaire magnetische resonantie (MRI) in deze context.

Een myocardscintigrafie zou nuttig kunnen zijn voor de vroege detectie van cardiotoxiciteit als gevolg van antracyclines (9), maar ook wat dat betreft, zijn meer gegevens nodig voor er aanbevelingen kunnen worden geformuleerd.

Biochemische markers van hartbeschadiging

Er is nog discussie over de waarde van biochemische parameters in het bloed bij de screening van patiënten die met antracyclines werden behandeld. De meest veelbelovende strategie om hartletsels op te sporen is waarschijnlijk een combinatie van biomarkers en niet-invasieve beeldvorming van het hart. Het is nog niet duidelijk welke biomarkers nuttig zijn, welke de parameters bij beeldvormingsonderzoek van het hart zijn, wanneer een dergelijke screening zou moeten gebeuren en of het zin heeft een schaal voor het cardiale risico te ontwikkelen (10, 11).

De biomarkers die het best zijn onderzocht, zijn cardiale troponines, directe merkstoffen van afsterven van myocyten, en natriuretische peptiden, merkstoffen van uitrekking van de vezels van de myocyten.

Nucleaire magnetische resonantie van het hart (MRI)

Er zijn maar twee studies uitgevoerd om afwijkingen van het hart na een behandeling met antracyclines op te sporen aan de hand van MRI.
In een eerste reeks van 22 volwassenen die een normale hartfunctie hadden voor chemotherapie, werden een significante daling van de ejectiefractie en een sterkere opname van contrast door het myocard bij late aankleuring gerapporteerd (12).

In de tweede studie werd het nut van MRI onderzocht bij kinderen met kanker (n = 28, gemiddelde leeftijd 16,4 jaar). De eindsystolische volume-index steeg en de ejectiefractie van het linker- en het rechterventrikel daalde tijdens een behandeling met antracyclines. Er werden echter geen klinische tekenen van hartinsufficiëntie of cardiomyopathie waargenomen (13).

Hoewel een MRI een zeer gevoelig, reproduceerbaar en veelbelovend onderzoek is, zijn verdere studies noodzakelijk om de waarde ervan bij het opsporen van cardiotoxiciteit te evalueren bij patiënten die kanker hebben overleefd.

Cardiopulmonale inspanningsproef

Een cardiopulmonale inspanningsproef is een veelbelovende techniek, waarmee cardiorespiratoire problemen kunnen worden opgespoord die niet kunnen worden aangetoond met studies in rust. Ook hier is verder onderzoek vereist om de plaats ervan bij het opsporen van late cardiotoxiciteit te evalueren (14, 15).

Optimale timing voor bewaking van de hartfunctie

De Children Oncology Group (COG) start met het opstellen van richtlijnen voor een cardiale follow-up op lange termijn bij patiënten die kanker hebben overleefd. Zo heeft de COG een schema voor follow-up opgesteld volgens de leeftijd, de antracyclinedosis en/of de stralingsdosis (16) (Tabel 1).

Preventie van cardiovasculaire complicaties

Preventie van complicaties is een belangrijk onderzoekdomein, en er zijn al meerdere preventieve maatregelen uitgetest.

Beperking van de cumulatieve dosis antracyclines

Bij de meeste behandelingsschema’s voor kanker bij volwassenen en kinderen wordt de maximale cumulatieve dosis van antracyclines beperkt (17). Er is echter geen dosis bekend waaronder er geen cardiotoxiciteit en vooral dan geen chronische myocarddisfunctie optreedt bij kinderen.

Gebruik van verschillende schema’s voor toediening van antracyclines

Het is niet bewezen dat een traag infuus veiliger is dan een bolus van antracyclines met betrekking tot cardiale toxiciteit. Bij een continu infuus is de piekconcentratie lager, maar duurt de blootstelling aan antracyclines langer. Bij een systematisch nazicht van de Cochrane Database naar de verschillende doses die worden toegediend bij volwassenen, werd vastgesteld dat een infuus van antracyclines van 6 uur of langer het risico op klinische hartinsufficiëntie en subklinische beschadiging van het hart verlaagt. In die studie kon echter niet worden aangetoond dat een continu infuus bij kinderen veiliger is dan een bolusinjectie gezien het beperkte aantal pediatrische patiënten dat aan de studie deelnam. De wijze van toediening moet nog worden geëvalueerd bij kinderen voor er specifieke aanbevelingen kunnen worden geformuleerd (18).

Analogen, antraceendionen en nieuwe galenische vormen van antracyclines

Analogen zoals epirubicine, idarubicine en mitoxantron zijn in preklinische en klinische studies minder cardiotoxisch gebleken, maar er zijn geen studies uitgevoerd bij kinderen (19).

Liposomale antracyclines werden ontwikkeld om de cardiotoxiciteit van doxorubicine te verminderen met behoud van zijn antitumorale werkzaamheid, maar er zijn meer gegevens bij kinderen nodig om richtlijnen op te stellen en om liposomale antracyclines veiligheid te kunnen gebruiken.

Hartbeschermende stoffen

Door een beter inzicht in het werkingsmechanisme van antracyclines kunnen strategieën worden ontwikkeld om de cardiotoxiciteit te voorkomen of te verminderen zonder afbreuk te doen aan de werkzaamheid. Er worden meerdere mogelijk hartbeschermende stoffen onderzocht, waaronder dexrazoxaan. Bij een meta-analyse van de Cochrane Database werd aangetoond dat dexrazoxaan de toxiciteit van antracyclines bij volwassenen significant vermindert, maar er zijn onvoldoende gegevens gekend bij kinderen om richtlijnen te formuleren (20). De richtlijnen die in 2008 werden gepubliceerd door de American Society of Clinical Oncology (ASCO), raden evenmin dexrazoxaan aan in de pediatrie (21). Er zou immers een hoog risico zijn voor het ontstaan van een nieuwe kanker (acute myeloïde leukemie en myelodysplasie) bij kinderen die dexrazoxaan krijgen. Er zou ook een hoger risico zijn op ernstige beenmergaplasie en ernstige infecties. Dexrazoxaan mag dan ook niet worden gebruikt in die leeftijdsgroepen.

Radiotherapie

Dankzij moderne technieken zoals driedimensionale planning van de behandeling, gebruik van een deeltjesversneller, verdeling van de stralingsdoses via anterieure en posterieure velden, en uitblokking onder de carina bij dosissen boven 30 Gray (Gy) is het risico op cardiale nevenwerkingen veel kleiner geworden, maar niet volledig verdwenen (22).

Posttherapeutische interventies

Factoren die kunnen leiden tot acute hartsymptomen zijn deze die de groei van het hart versnellen, zoals het gebruik van groeihormonen, en factoren die de hemodynamische behoeften verhogen zoals zwangerschap, bevalling, intense inspanning, of algemene anesthesie. Anderzijds kunnen ook aandoeningen zoals arteriële hypertensie, infecties of het optreden van nierinsufficiëntie jaren na een behandeling met antracyclines hartsymptomen uitlokken. Preventieve maatregelen zijn er dan ook op gericht om deze uitlokkende factoren op te volgen en indien mogelijk te voorkomen (22).

Daarnaast moeten alle patiënten worden ingelicht over de cardiovasculaire risico’s van chemotherapie en radiotherapie en over het belang van een langdurige follow-up. Een gezonde levenswijze en lichaamsbeweging zijn aan te raden bij patiënten die kanker tijdens de kinderjaren hebben overleefd, en moeten gestimuleerd worden.

Behandeling

Behandeling van asymptomatische linkerventrikeldisfunctie en preventie van progressie van linkerventrikeldisfunctie

Inhibitoren van angiotensine converterend enzym (ACE-inhibitoren)

ACE-remmers verminderen de belasting van het linkerventrikel en kunnen de achteruitgang van de linkerventrikelfunctie voorkomen. Er is een beperkt aantal studies naar het effect van ACE-inhibitoren bij patiënten die kanker tijdens de kinderjaren hebben overleefd, waarbij toch een tijdelijke verbetering van de hartfunctie kon worden aangetoond (23-25).

β-receptorantagonisten

Ook bètablokkers kunnen de cardiotoxiciteit van antracyclines verminderen (26). Er zijn echter maar weinig studies uitgevoerd zodat geen gefundeerde richtlijnen kunnen worden geformuleerd.

Behandeling met groeihormoon

Groeihormoon is een mogelijke behandeling voor cardiomyopathie en linkerhartinsufficiëntie omdat groeihormoon de dikte van de ventrikelwand doet toenemen. Dit effect verdwijnt echter na stopzetting van de behandeling (27).

Behandeling van cardiomyopathie en congestieve hartinsufficiëntie

De standaardbehandeling van congestieve hartinsufficiëntie bestaat uit correctie van de onderliggende afwijkingen zoals de verhoogde linkerventrikelbelasting en de afgenomen contractiliteit. Levitt et al. hebben aangetoond dat het aantal harttransplantaties bij patiënten die als kind kanker hebben overleefd, de laatste dertig jaar flink gestegen is (28).

Behandeling van ritmestoornissen

Elke patiënt met een cardiomyopathie kan ventriculaire ritmestoornissen en geleidingsstoornissen ontwikkelen. Bij deze patiëntengroep moet regelmatig een 24-uursholtermonitoring gebeuren. Als er een ritmestoornis wordt vastgesteld, moet een behandeling met antiaritmica of een defibrillator worden overwogen. Bij gebruik van bètablokkers moet rekening worden gehouden met hun negatief inotroop effect. Bètablokkers kunnen immers de myocardfunctie nog verder onderdrukken of interfereren met andere gebruikte geneesmiddelen (22, 26).

Behandeling van letsels als gevolg van radiotherapie (coronair-, klep- en pericardlijden)

Coronairlijden kan worden behandeld met coronaire overbruggingschirurgie of percutane angioplastie. Een lichte klepinsufficiëntie kan medisch worden behandeld (verlaging van de linkerventrikelbelasting), maar bij matig ernstige tot ernstige gevallen is vooral een chirurgisch behandeling geïndiceerd.
De meerderheid van de patiënten met een acute pericarditis behoeft geen specifieke behandeling en 40% reageert gewoon op rust, niet-steroïdale ontstekingsremmende middelen en diuretica (22).

Conclusies

De overleving bij de meeste kankers bij kinderen is de laatste decennia sterk verbeterd (1).

Gezien dit succes, moet er aandacht zijn voor de morbiditeit en de mortaliteit als gevolg van de kankertherapie. Kinderen, die kanker overleefden, lopen immers het risico om allerhande bijwerkingen te ontwikkelen (1-3). Cardiotoxiciteit is één van de zwaarste chronische complicaties en kent een hoge mortaliteit, die soms zelfs meerdere tientallen jaren na de behandeling optreedt.

Daarom moet cardiotoxiciteit als gevolg van de behandeling worden gevolgd. Er moeten extra strategieën ontwikkeld en toegepast worden voor een vroege detectie en preventie van hart- en vaataandoeningen. De patiënten zelf en de gezondheidswerkers moeten worden ingelicht over de mogelijke late gevolgen van de kankerbehandeling.

De laatste vijf jaar is de overleving niet meer duidelijk veranderd. Die stabiele cijfers wijzen erop dat vernieuwende behandelingsstrategieën vereist zijn om de resultaten te verbeteren. Het klinische onderzoek moet zich niet alleen concentreren op de ontwikkeling van nieuwe behandelingen om de overleving te verbeteren, maar ook om de ernst van de late bijwerkingen te verminderen. Het streefdoel bij nieuwe behandelingen moet zijn om elk kind bij wie kanker wordt vastgesteld uitzicht te bieden op een leven zonder nevenwerkingen op lange termijn (1).