Gerhardt Attard (1) voerde met zijn team een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 4-studie uit die continu enzalutamide (Enz) bestudeerde na PSA-progressie bij mannen met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom die nog geen chemotherapie hadden gekregen.
De standaardaanpak hierbij berust op Enz gevolgd door abirateron (Abi). Attard vertrok van de hypothese dat resistentie tegen Enz het gevolg is van een toename in androgenen, en kan vermeden worden door de behandeling te combineren met de androgeensyntheseremmer abirateron. Enz en Abi hebben immers een verschillend werkingsmechanisme. In de setting van androgeentoename onder Enz zou afremmen van de androgeensynthese onder voortdurend AR-antagonisme de gevoeligheid voor Enz mogelijk kunnen herinduceren.
In de PLATO-studie die Attard op poten zette, werd nagegaan of mannen die progressie vertonen onder Enz meer baat zouden hebben bij voortzetten van Enz in combinatie met Abi/prednison (P) dan onder Abi/P alleen. In een eerste fase kregen mannen met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom die nog geen chemotherapie hadden gekregen Enz (160mg). Mannen bij wie PSA niet toenam van de start tot week 13 en week 21 namen de behandeling door tot PSA-progressie. Nadien werden ze in een 2de fase gerandomiseerd (1:1) naar Enz plus Abi/P (1.000mg/10mg) of placebo plus Abi/P. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving (PFS; radiografische of klinische progressie of overlijden tijdens de studie) in de 2de fase. Secundaire eindpunten waren tijdsinterval tot PSA-progressie (TTPP) en PSA-respons ≥ 50% in de tweede fase.
Attard en zijn team includeerden voor de eerste fase in deze studie 509 mannen. Uiteindelijk kwamen er 251 in aanmerking voor randomisatie in de tweede fase (Enz + Abi/P, n = 126; placebo + Abi/P, n = 125). De mediane behandelduur in de tweede fase bedroeg 5,6 maanden voor beide armen. De PFS bedroeg voor radiografische of klinische progressie of overlijden respectievelijk 38,1% en 25,4% en 2,4% voor Enz + Abi/P en 55,2% en 18,6% en 1,8% voor placebo + Abi/P. De mediane PFS was 5,7 maanden voor Enz + Abi/P en 5,6 maanden voor placebo + Abi/P (p = 0,22). De mediane TTPP bedroeg 2,8 maanden in beide armen (p = 0,45). De frequentste neveneffecten onder Enz + Abi/P vs. placebo + Abi/P waren rugpijn (21% vs. 23%), hypertensie (20% vs. 7%), nausea (17% vs. 9%) en moeheid (14% vs. 15%).
Attard besluit dat aanhouden van Enz na toevoegen van Abi/P wegens PSA-progressie niet resulteerde in een statistisch significante verbetering van de PFS, en aanleiding gaf tot meer bijwerkingen, waaronder hypertensie. Tot slot benadrukte Attard het belang van voortgaande biomerkeranalyses in PLATO, teneinde subgroepen te identificeren die wel baat kunnen hebben bij continueren van enzalutamide na opstart van abirateron plus prednison.
Deze resultaten zijn trouwens in overeenstemming met die van de LATITUDE-studie uitgevoerd door Karim Fizazi et al, online gepubliceerd in the New England Journal of Medicine van 4 juni.
